Il retourne en France et se met de connivence avec Bernou en vue d'établir une base à l'embouchure du Rio Grande pour faciliter la conquête du Mexique. Pour faire paraître leur projet plus réalisable aux yeux du roi, il falsifie la situation géographique du Mississippi, le situant à plus de 600 milles (960 km) à l'ouest de son cours réel. Il reçoit le commandement de l'expédition, mais il fait preuve d'incompétence et de paranoïa. Pour cette raison, et à cause de sa duplicité plus tôt, il aboutit dans la baie Matagorda (Texas) en février 1685, qu'il prétend être une branche du Mississippi. Ayant perdu la plupart de ses provisions et s'étant mis à dos les Autochtones, l'expédition fait face à la famine. La Salle part avec 20 hommes en avril 1686 pour chercher du secours au fort Saint-Louis-des-Illinois. Des dissensions dans son groupe et à la base provoquent des désertions et des meurtres et, finalement, l'assassinat de La Salle. Il est étonnant que ses hommes ne l'aient pas tué beaucoup plus tôt.
Héros romantique aux yeux des historiens du XIXe siècle, La Salle a été en fait victime de sa propre incompétence. Sa descente du Mississippi, sur laquelle se fondent les prétentions des Français sur la Louisiane, est le seul fait qui justifie sa célébrité.